2024年10月11日
KRAS作為實(shí)體瘤中的主要癌基因之一,其在癌癥發(fā)展中扮演著關(guān)鍵角色。KRAS蛋白是一種小GTP-GDP結(jié)合蛋白,歸屬于RAS超蛋白家族。在靜止?fàn)顟B(tài)下,由于其內(nèi)在的GTP酶活性,KRAS通常會與GDP結(jié)合。KRAS能夠?qū)TP水解為GDP,因此保持在一種非活躍狀態(tài)。
然而,當(dāng)細(xì)胞受到相關(guān)刺激時,KRAS與GDP的親和力降低,使其轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ顮顟B(tài)。在這種形式下,KRAS激活效應(yīng)通路,引發(fā)一系列信號級聯(lián)反應(yīng),從而促進(jìn)細(xì)胞的增殖和存活。
由于KRAS蛋白表面相對平滑且缺乏明顯的結(jié)合位點(diǎn),因此合成一種能夠靶向結(jié)合并抑制其活性的化合物具有相當(dāng)?shù)奶魬?zhàn)性。
KRASG12C與結(jié)直腸癌
研究發(fā)現(xiàn)KRASG12C突變蛋白的Switch-II區(qū)域存在一個新的變構(gòu)調(diào)節(jié)位點(diǎn),這些抑制劑與KRASG12C結(jié)合后,破壞了Switch-I和Switch-II區(qū)域,從而改變了Ras的天然核苷酸偏好,更傾向于結(jié)合非活性的GDP。這樣一來,KRAS蛋白被置于非激活狀態(tài),從而抑制了腫瘤細(xì)胞的復(fù)制增殖。
KRASG12D與結(jié)直腸癌
相較于KRASG12C,KRASG12D僅是同一個密碼子上氨基酸突變種類的區(qū)別。KRASG12D突變在KRAS 12號密碼子引入天冬氨酸,而不是半胱氨酸,這直接反映在流行病學(xué)上的差異。
KRASG12C的研究僅僅是對KRAS基因變異的開始。KRASG12C突變僅占所有KRAS驅(qū)動腫瘤的13%,在結(jié)直腸癌中僅占3%左右。期待未來在KRAS通路的更多靶點(diǎn)方面取得進(jìn)展,為患者提供突破性的創(chuàng)新治療選擇。
行業(yè)資訊參考來源:《KRAS突變腸癌靶向治療進(jìn)展》